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10 octobre 2014
Bioniche Life Sciences Inc. publiera les résultats complets d'une étude clinique de phase III dans la revue The Journal of Urology

29 septembre 2014
Bioniche Life Sciences Inc. communique ses résultats pour l'exercice 2014

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Platform Technologies

Notre programme de recherche et de développement est fondé sur trois plateformes technologiques brevetées :

Complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne

Le complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne est une composition ADN de la paroi cellulaire qui est préparée à partir d’une culture pure de bactéries de mycobactérium phlei. Le complexe de la paroi cellulaire a été fractionné et purifié pour optimiser la présence de la molécule active, ADN, qui est responsable de l’éventail d’activités immunomodulatrices et anti-cancéreuses directes.

Bioniche a centré ses recherches précliniques et cliniques sur l’utilisation de sa technologie de complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne pour le traitement du cancer. Ces programmes de recherche ont démontré l’efficacité du complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne en tant qu’immunomodulateur et agent anti-tumoral dans toute une gamme de modèles. La compagnie a réalisé une percée en recherche lorsqu’elle a identifié que l’ADN mycobactérien était la composante active des préparations de paroi cellulaire à mycobactérium phlei.

Le complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne a un double mode d’action, car il déclenche une apoptose des cellules cancéreuses et stimule la production de cytokines anti-cancéreuses à l’aide des cellules effectrices immunologiques.

APOPTOSE :
L’ADN mycobactérien qui se trouve dans le complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne déclenche une apoptose (mort cellulaire programmée) dans les cellules cancéreuses. Le déclenchement de l’apoptose survient dans les cellules cancéreuses, y compris dans les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments et dans les cellules présentant des mutations des régulateurs du cycle cellulaire. Ce déclenchement est associé à l’inhibition de la division des cellules cancéreuses, reliée à la dose, et cette activité a été démontrée pour une vaste gamme de cellules cancéreuses, concernant notamment la vessie, le sein, la leucémie, le mélanome, l’ovaire et la prostate.

ACTIVITÉ IMMUNOMODULATRICE
Le complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne pousse les macrophages à produire des cytokines, à savoir IL-6 et IL-12. On sait qu’IL-12 possède une activité anti-angiogénique (prévention de la formation de vaisseaux sanguins dans les tumeurs) et active les cellules NK (tueuses naturelles) et les cellules T cytotoxiques qui sont associées aux réponses anti-cancéreuses. Bioniche considère que la capacité du complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne à déclencher une apoptose dans les lignées cellulaires cancéreuses est significative, peu importe qu’il y ait des mutations des gènes suppresseurs de tumeurs et une résistance aux médicaments. Les mutations accumulées dans les cellules cancéreuses entraînent souvent une résistance considérablement plus importante au traitement, ce qui peut rendre inefficace les stratégies chimiothérapeutiques conventionnelles.

UrocidinMC
une formulation du complexe ADN de la paroi cellulaire mycobactérienne (MCC) – fait actuellement l'objet de tests dans le cadre d'un programme clinique de phase III sur le cancer de la vessie. Le premier essai a été mené par Bioniche et réunissait 129 patients atteints d'un cancer de la vessie sans envahissement musculaire et réfractaire (ne répondant pas) au traitement standard actuel – le BCG. Cet essai était ouvert, simple, c’est-à-dire qu’il n’y avait aucun traitement comparatif utilisé pour cet essai. Cette conception suivait les règles de déontologie et avait été approuvée par les organismes de réglementation et les comités d’éthique, car il n’y avait aucun traitement approuvé pour traiter les patients atteints d’un cancer de la vessie sans envahissement musculaire et qui n’avaient pas répondu au traitement par BCG.

La Société a identifié un objectif, à savoir l’obtention d’un taux de réponse complet significatif du point de vue clinique, accompagné d’une mesure de sécurité comprenant moins de 10 % des patients incapables de tolérer le traitement. C’est en novembre 2006 que les premiers patients ont été inclus dans cet essai, et en avril 2009 que le dernier patient était ajouté. Les résultats préliminaires ont été présentés dans le cadre de conférences des associations d’urologie en mars, mai et juin 2011.

En ce qui concerne l’efficacité, cet essai a permis d’obtenir des résultats comme un taux de survie sans maladie de 25 % sur une période de 12 mois. Le traitement a bien été toléré et la plupart des effets indésirables ont été légers à modérés.

Vaccin d’extrait bactérien d’Escherichia coli (E. coli) O157

Il existe des centaines de souches d’E. coli dont la plupart se trouvent dans les intestins et ne provoquent aucune sorte de maladie. E. coli O157 produit des puissantes toxines qui peuvent entraîner de graves maladies chez les humains. E. coli O157 est aussi appelé colite hémorragique à E. coli ou E. coli producteurs de vérotoxine ou encore E. coli producteurs de Shiga-toxines. Les toxines Shiga Escherichia coli sont des agents pathogènes importants pour l’homme, car elles causent de graves diarrhées et le syndrome hémolytique et urémique (SHU). Les souches d’E. coli qui ne sont pas de type O157, comme celles du type O26, O111 ou autres sont aussi connues comme étant des vecteurs de maladie chez l’homme. Cependant, le sérotype O157 est celui qu’on retrouve le plus couramment dans les cas d’infection chez l’humain (99,6 % au Royaume-Uni, 93,7 % au Canada); d’autre part, 90 % des cas de SHU chez les enfants sont associés à des infections causées par la souche O157.

Le bétail est le principal bassin d’E. coli O157:H7, et en tant que tel, c’est une source majeure d’infection pour l’humain, soit par contact direct, soit lors de la consommation de viande, d’eau ou de fruits et légumes contaminés. Une étude menée en 2009 dans des fermes de bœufs, vaches et veaux, en Ontario, a montré la présence d’E. coli O157 dans 52 % des fermes visitées. Le bétail n’est pas porteur à long terme d’E. coli O157. La durée de l’excrétion est en moyenne d’environ 26 jours chez les animaux vraisemblablement colonisés par cette bactérie. Plus de 80 % de la propagation d’E. coli O157 provient de moins de 20 % des animaux les plus infectés. Les animaux grands excréteurs constants (excrétion > 103 cfu/g) correspondent à environ 4 % du troupeau. L’infection du bétail par E. coli O157:H7 nécessite la sécrétion de protéines de type III permettant aux bactéries de coloniser la muqueuse intestinale. Bioniche a développé un vaccin contre E. coli O157 et la sécrétion de protéines de type III renfermant les protéines EspA, EspB et Tir. L’efficacité de ce vaccin a été évaluée chez plus de 30 000 têtes de bétail en se fondant sur l’exposition naturelle et des études de provocation contrôlée.

Le vaccin contre E. coli O157 de Bioniche, qui s’appelle EconicheMD, est le premier vaccin de ce type dans le monde et le résultat d’un développement scientifique unique pour le Canada. Ce vaccin a été conçu en collaboration avec la University of British Columbia, le Alberta Research Council et la University of Saskatchewan.

Les études de provocation contrôlée ont montré que le fait de vacciner le bétail avec EconicheMD avait pour résultats de :

réduire le nombre de jours pendant lesquels la bactérie était rejetée dans les excréments;
réduire de 64 % la durée de l’excrétion;
réduire de 71 % la proportion de l’excrétion des animaux; et
réduire de 2,28 log10 (99,4 %) le nombre de bactéries rejetées dans les excréments.

Les maladies humaines issues d’E. coli O157 ont été liées à toutes sortes de vecteurs, y compris : le bœuf haché, les épinards, la luzerne et les germes de soja, le lait et le jus de pommes non pasteurisés, l’eau, la pâte à biscuits, les noix et le contact direct avec les animaux dans un zoo pour enfants, une ferme ou une foire. Selon le Centers for Disease Control des États-Unis (2008), 61 % des maladies de l’homme dues à E. coli O157 sont d’origine alimentaire et 15 % sont causées par la consommation d’eau potable contaminée. Le bœuf (44 %) et les fruits et légumes (34 %) sont les deux foyers les plus courants de maladies d’origine alimentaire.

Chaque année en Amérique du Nord, on signale environ 100 000 cas d’infection chez l’humain par l’organisme E. coli O157. Cet E. coli renferme une puissante toxine (« la toxine shiga »/« vérotoxine ») qui pénètre dans le système circulatoire par le biais de la muqueuse intestinale endommagée d’une personne. Entre 2 % et 7 % des personnes infectées développent un syndrome hémolytique et urémique (SHU), maladie se traduisant par une insuffisance rénale. Cinq pour cent des patients atteints d’un SHU meurent; un grand nombre d’entre eux sont des enfants ou des personnes âgées car leurs reins sont plus sensibles aux lésions.

Situation au Canada

Les données canadiennes les plus récentes indiquent que le taux d’infections confirmées en laboratoire chez l’humain au Canada est de 1,39 par 100 000.

Les coûts des infections primaires chez les humains infectés par E. coli O157, en tenant compte des coûts médicaux, de la perte de productivité et des décès précoces, s’élèvent à 26,7 millions de dollars par an. Si on tient compte des problèmes de santé à long terme, les coûts médicaux seuls totalisent environ 213 millions de dollars par an, ce qui fait un coût total combiné d’environ 240 millions de dollars par an (fondé sur une étude publiée par la Canadian Food Safety Alliance le 9 octobre 2012, examinant les coûts de santé à long terme associés à E. coli O157).

Un certain nombre de publications font un lien entre le taux de prévalence plus élevé des infections, et les zones ayant une forte densité de bétail à proximité d’importants bassins de population. Cette situation est très visible dans le sud de l’Alberta, au Canada, où les données de l’agence de santé publique de la province montrent une tendance d’incidence supérieure d’E. coli O157 coïncidant avec l’endroit où la densité de bétail est plus élevée, à savoir « la région des parcs d’engraissement », où le taux d’infection a atteint 28,12/100 000 en une seule année.

Une étude menée en 2009 par le George Morris Centre situé à Guelph, en Ontario, a examiné les coûts de santé directs associés aux infections d’origine alimentaire dues à E. coli O157, au Canada, qui sont estimés à 21 millions de dollars par an. En plus des coûts liés aux soins de santé, on estime que l’impact du contrôle du taux de prévalence de cet organisme en ce qui a trait aux rappels, à la confiance et à la demande des consommateurs, s’élève à 82 millions de dollars en plus par an.

Une étude, menée en 2012, sur les coûts de santé à long terme associés à E coli O157, a estimé qu’au Canada les coûts liés aux maladies primaires et secondaires s’élevaient à 240 millions de dollars par an. La recherche a montré qu’il y avait chaque année au Canada 22 329 cas d’infections primaires par E. coli producteurs de vérotoxine, ce qui coûtait au pays 26,7 millions de dollars en frais médicaux, en perte de productivité et en décès précoces. Les frais médicaux annuels estimés, liés aux risques sur la santé à long terme attribués aux infections par E coli O157, s’élevaient à 213 millions de dollars par an, ce qui combiné aux coûts totaux donnait environ 240 millions de dollars par an.

Le United States Department of Agriculture’s Food Safety Inspection Service (FSIS, Mai 2010) a publié un document de politique générale intitulé : « Pre-harvest management and control intervention options for reducing E. coli O157 shedding in cattle », dans lequel on recommande aux abattoirs de se procurer du bétail qui a subi une ou plusieurs interventions avant abattage pour réduire l’excrétion d’E. coli O157.

Quatre articles théoriques publiés ont montré qu’il y avait un lien direct entre le taux de prévalence d’E. coli O157 chez le bétail et l’infection chez les humains. Tous les articles théoriques évaluent la réduction du risque sur la santé des humains lors de la consommation de bœuf contaminé. Les recherches effectuées sur les cas d’infection vérotoxigéniques ont attribuées environ un tiers des cas à la consommation de bœuf contaminé, un autre tiers à la consommation de produits frais et le dernier tiers à d’autres sources, comme la contamination de l’eau et le contact direct avec le bétail.

Trois des quatre articles analysaient la réduction des risques chez les humains, grâce à la vaccination du bétail; et deux des articles analysaient plus précisément la sécrétion des protéines de type III. Une étude financée par l’Agence de la santé publique du Canada visant à évaluer les effets de diverses interventions sur la gestion d’E. coli O157:H7 pour le bœuf canadien s’est terminée sur une note favorable en ce qui concerne les vaccins administrés avant l’abattage, comme notre vaccin destiné au bétail : EconicheMD. Dans le cadre de cette étude, trois chercheurs ont développé un modèle d’évaluation du risque quantitatif stochastique, pour évaluer les risques de santé publique associés à la consommation de bœuf haché et aux coupes de bœuf contaminés par Escherichia coli (E. coli) O157:H7 au Canada. Les chercheurs ont évalué les effets relatifs des interventions avant abattage et au cours de la transformation sur les risques de santé publique, en comparant les risques de base liés à la consommation de produits de bœuf. Les interventions avant abattage qui ont été évaluées étaient les suivantes : probiotiques, vaccin SRP et vaccin protéinique de type III. Les interventions au stade du traitement et de la production qui ont été analysées comprenaient le lavage à l’eau chaude, la pasteurisation à la vapeur, le refroidissement par arrosage acide, le refroidissement à sec, et le refroidissement par arrosage d’eau. Les chercheurs ont conclu que la stratégie la plus efficace pour gérer l’E. coli O157:H7 était une intervention avant abattage, et plusieurs interventions au cours du traitement, « en particulier, l’utilisation d’une vaccination de protéines sécrétées de type III accompagnée par toute une gamme d’interventions suivies au cours du traitement… permettait d’obtenir la meilleure réduction relative de risques. » Le vaccin de notre compagnie EconicheMD est un vaccin protéinique de type III.

Infection par E. coli O157:H7

Les bactéries Escherichia coli (E. coli) sont des organismes qu’il est normal de trouver dans le tractus intestinal de tous les animaux. Il existe des centaines de souches différentes, dont la plupart sont non pathogènes (ne causent pas de maladie) pour leur hôte; cependant, certains types entraînent des troubles digestifs et parfois d’autres maladies systémiques importantes.

La variante O157:H7 d’E. coli est une forme mutante qui a acquis une toxine extrêmement puissante d’une autre bactérie : Shigella Dysenteriae. Il existe un certain nombre de théories sur la façon dont cette bactérie a subi une mutation, mais on ne connaît pas la cause exacte. On a trouvé E. coli O157:H7 dans l’intestin de bovins, de cerfs, de chèvres et de moutons en bonne santé.

Le bétail ruminant (par exemple les bovins) est considéré comme étant le principal bassin d’E. coli O157:H7 dans le monde. De nombreuses études ont démontré que le taux de prévalence d’E. coli O157:H7 chez les bœufs et chez les vaches laitières est important et qu’on retrouve cet organisme dans les bovins, sur les bovins et autour des bovins, dans le monde entier. L’utilisation du purin comme fertilisant pour les cultures agricoles et le ruissellement des fermes d’élevage de bœufs et de vaches laitières sont des sources de contamination pour l’environnement général, ainsi que pour les eaux de surface et les eaux souterraines. La contamination des surfaces utilisées pour les coupes de viande et la contamination interne de la viande hachée surviennent aussi régulièrement. Cette contamination des aliments et de l’eau par E. coli O157:H7, liée à l’excrétion fécale du bétail, est un danger bien connu et documenté pour la santé humaine.

Incidence de l’infection par E. coli O157:H7

Le Center for Disease Control and Prevention (CDC) estime à 73 000 par an les cas d’infection par E. coli O157:H7 aux États-Unis. Chaque année, 2 100 Américains sont hospitalisés et 61 meurent des suites directes de complications dues à une infection par E. coli. Santé Canada a identifié 1 038 cas signalés d’infection par E. coli O157:H7 au Canada en 2004.

En général, les personnes tombent malades à cause d’E. coli O157:H7, deux à huit jours (en moyenne 3 à 4 jours) après avoir été exposées à la bactérie. Les infections par Escherichia coli O157:H7 entraînent souvent des diarrhées sanglantes graves et des crampes abdominales. Parfois, l’infection provoque des diarrhées non sanglantes ou ne provoque aucun symptôme. D’habitude, on peut observer une légère fièvre ou aucune fièvre et la maladie disparaît en 5 à 10 jours.

Chez certaines personnes, en particulier chez les enfants âgés de moins de 5 ans et chez les personnes âgées, l’infection peut aussi causer une complication appelée le syndrome hémolytique et urémique (SHU), au cours duquel les globules rouges sont détruits et une insuffisance rénale s’installe. Environ 8 % des personnes, chez qui la diarrhée est suffisamment grave pour qu’elles aillent voir un médecin, développent cette complication. Aux États-Unis, le SHU est la principale cause d’une insuffisance rénale grave chez les enfants, et la plupart des cas de SHU sont provoqués par E. coli O157:H7.

Les personnes qui ne présentent qu’une diarrhée, récupèrent en général complètement. Un faible pourcentage de personnes atteintes de SHU présente des complications immédiates qui auront des implications pendant le reste de leur vie, comme la perte de la vue, la paralysie, l’insuffisance rénale persistante ou les problèmes liés au fait d’avoir eu une ablation d’une partie de l’intestin. De nombreuses personnes atteintes de SHU ont toujours de légères anomalies de la fonction rénale, de nombreuses années plus tard.

Foyer d’E. coli O157:H7

E. coli O157:H7 a été identifié pour la première fois en tant qu’agent pathogène d’origine alimentaire en 1982, lors de l’investigation d’un foyer de diarrhée sanglante grave associé à la consommation de hamburgers provenant d’un lieu de restauration rapide. Depuis cet évènement, l’industrie de la viande et le United States Department of Agriculture (USDA) ont investi des centaines de millions de dollars en équipement, en tests, et en formation, afin d’essayer d’éliminer cet organisme des produits commercialisés. Leurs efforts ont permis de réduire de façon significative la quantité d’E. coli O157:H7 sortant des abattoirs.

Cependant, les usines de transformation de la viande (abattoirs) continuent à absorber les pertes dues à la contamination régulière de la viande confinée à l’usine (la viande contaminée doit être cuite ou stérilisée et jetée), et dues aux rappels occasionnels et aux foyers d’origine alimentaire associés aux produits commercialisés, ainsi qu’aux contentieux survenant suite à la découverte de foyers d’infection d’origine alimentaire.

En plus des foyers liés à la consommation de bœuf, l’exposition des humains à l’E. coli O157:H7 a aussi été associée à la consommation de produits contaminés comme les fruits et les légumes (pousses de luzerne, laitue, épinards), le lait et le jus de fruit non pasteurisés, l’eau potable et l’eau utilisée dans les centres récréatifs, et lors d’un contact direct avec les animaux dans les foires et les zoos pour enfants.

Impact économique

On considère que l’impact économique de cette infection est considérable. Un certain nombre de rappels à grande échelle sont survenus, pour la viande hachée, en raison d’une contamination par E. coli. Depuis janvier 2000, plus de 20 millions de livres de bœuf ont fait l’objet d’un rappel en Amérique du Nord. Ce qui est encore plus préoccupant, c’est le coût du traitement des personnes infectées. Une étude récente, menée aux États-Unis, a estimé le coût annuel des infections par E. coli O157:H7 à 405 millions de dollars (dollars de 2003). Les coûts estimés comprennent 370 millions de dollars pour les décès précoces, 30 millions pour les soins médicaux, et 5 millions pour la perte de productivité.

En plus du coût humain direct lié aux infections par E. coli O157:H7, les éleveurs de bétail et de vaches laitières, les usines de transformation de la viande et les usines de transformation des produits laitiers, ainsi que les distributeurs de viande et de produits laitiers, les grossistes et les magasins de vente au détail de produits alimentaires contractent tous des coûts directs et indirects (baisse de la demande de leurs produits) associés à cette menace d’infection d’origine alimentaire.

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